أبحاث السرطان

(٢-١) الأساس العلمي

من الواضح أن قدرًا هائلًا من البحوث البيولوجية يقف وراء أبحاث السرطان، وقد حدثت تطورات هائلة خلال الأعوام الخمسين الأخيرة، لا سيما الكشف عن تركيب الدي إن إيه، وما يسمى ﺑ «المبدأ المحوري» للبيولوجيا: وهو العلاقة بين الدي إن إيه والآر إن إيه والبروتين، التي شرحناها في الفصل الثاني بالتفصيل. يعود الفضل بقدر كبير في ابتكار الأجيال السابقة من عقاقير السرطان إلى ملاحظة آثار الكيماويات على الخلايا أثناء البحث عن عقاقير فعالة تحديدًا في قتل الخلايا السرطانية. وقد أسفر هذا البحث عن عقاقير العلاج الكيماوي التي ظهرت بأعداد كبيرة في السبعينيات والثمانينيات من القرن العشرين، وبالرغم من الاستمرار في إنتاج مركبات جديدة للعلاج الكيماوي، فثمة شعور بتضاؤل العائدات من العقاقير الأحدث مقارنةً بالتطورات الهائلة التي شهدتها العقود السابقة.

انصبَّ تركيز الأبحاث الأحدث على المعرفة المتطورة بالتوقيعات الجزيئية للسرطان التي شرحناها في الفصل السابق، وعلاقتها بالجزيئات الصغيرة المستهدفة والأجسام المضادة وحيدة النسيلة. حُدد تسلسل الجينوم البشري في أواخر القرن العشرين. وكانت تقنية تحديد التسلسل الأولى شاقة وبطيئة، واستغرق الوصول إلى أول تسلسل كامل عدة سنوات. والآن وبعد أن تمت هذه المهمة، وصار التركيب العام للجينوم البشري معروفًا، أصبح من الممكن تعيين تسلسل وحدات الجينوم الخاصة بأنواع محددة من السرطان، ومقارنة الدي إن إيه للسرطان بالدي إن إيه الطبيعي لدى المريض الذي استُخلِص من خلايا دمه. وصار هذا الأمر الآن يستغرق بضعة أسابيع من فرق العمل في المعامل المتخصصة، إلى جانب أن تكلفته آخذة في الانخفاض سريعًا. ومن المرجح أن تتحسن التقنية، والزمن اللازم لها، وتكلفتها تحسنًا كبيرًا على مدى السنوات القليلة التالية ليصبح من الممكن بعد مدة قصيرة تعيين تسلسل الدي إن إيه لكل مريض بالسرطان باعتباره جزءًا من الإجراءات التشخيصية، ولا يزال هذا العمل في الوقت الحالي تجريبيًّا، وتظهر لهذا المجال البحثي الجديد نتائج مميزة.

تحتوي الخلية البشرية على ما يقرب من ٢١ ألف جين مرتبة في ٢٣ كروموسومًا. وقد أجريت حتى الآن على عدة أنواع من السرطان أبحاث قارنت بين تسلسل الدي إن إيه للجينات البالغ عددها ٢١ ألفًا بأكملها والدي إن إيه السليم للمرضى، وتوضح لنا النتائج كيف أن خيطًا رفيعًا يميز بين الخلية السليمة والخلية السرطانية. في المتوسط، تكشف التجارب من هذا النوع عن عيوب في حوالي ٤٠ إلى ٦٠ جينًا. بعبارة أخرى؛ إذا صورنا الجينوم البشري على أنه مكتبة بها ٢٣ كتابًا (وهي الكروموسومات)، كلٌّ منها مكون من حوالي ألف صفحة (وهي الجينات)، فسيكون هناك ما مجموعه من ٤٠ إلى ٦٠ خطأً مطبعيًّا في إجمالي النسخة السرطانية من الخلية التي تحتوي عليها «المكتبة». علاوةً على ذلك، فإن العديد من هذه «الأخطاء المطبعية» الجينية لن تغير فعليًّا من «منطق» الجين؛ إذ إن البروتين المُنتَج سيظل محتفظًا بوظائفه الطبيعية، وعدد الموجهات الرئيسية لعملية التسرطن ستُختصَر فيما يقرب من ١٢ مسارًا؛ فالجينات المصابة بطفرات تحولية أو انحرافات في أنواع السرطان التي خضعت للدراسة على هذا النحو جميعها تنتمي لواحد من هذه المسارات، ويبدو أنها موجودة في جميع أنواع السرطان التي دُرِست. هذا العمل يشير علينا بالطريق الذي علينا أن نسلكه نحو المرحلة المقبلة من تطوير عقاقير السرطان. وقد انصبَّ تركيز الجولة الحديثة التي تُستخدَم فيها الجزيئات ووحيدات النسيلة بقدر كبير (ولكن ليس بالكامل) على جزيئات معينة، مثل مستقبل عامل نمو البشرة البشري ٢ المستهدف بعقار «هيرسيبتين». ويلقي هذا البحث الحديث في مسألة الجينوم في مجمله الضوء على الحاجة إلى استهداف مسارات الجينات المتعددة بدلًا من الجينات المفردة. ومن المرجح أن تركز عمليات الفحص الدوائية في المستقبل على هذا الجانب من بيولوجيا السرطان، جنبًا إلى جنب مع عمليات الفحص الكاملة للجينوم بهدف تحديد الجينات الرئيسية المتحولة في أنواع معينة من السرطان. ويفتح هذا البحث الطريق أيضًا أمام احتمال أن تشتهر عقاقير المستقبل بأنها تعمل في وجود توقيعات جينية محددة. ومن ثم، فإن الربط بين تعيين تسلسل الجينوم بأكمله والتشخيص يشير علينا بالطريق نحو واحد من أهم الأهداف التي طالما سعى طب السرطان للتوصل إليها؛ ألا وهو الانتقاء المُخصص للعلاجات الدوائية.

(٢-٢) المرحلة قبل السريرية

الخطوة الأولى في عملية ابتكار عقاقير جديدة هي تحديد مركبات ملائمة لدراسة تأثيرها على البشر، وقد أخذ هذا الأمر ينشأ بشكل متزايد من ذلك النوع من الأبحاث التي تُجرَى على مسارات السرطان التي شرحناها آنفًا، وقد يتخذ هذا البحث في الوقت الحاضر عدة أشكال، بدءًا من فحص المركبات العشوائية حتى تخليق عقاقير موجهة للاضطرابات المحددة مسبقًا في الخلية السرطانية، وتأتي العقاقير المستخدمة حاليًّا في الطب السريري من مصادر متنوعة، وقد وصفنا بعضًا من هذه العقاقير في الفصل السابق. ويشمل الاختبار المبدئي لعقار مرشح إجراء تجارب على الخلايا السرطانية في المختبر، وتأتي هذه الخلايا السرطانية من مصادر متنوعة، تتراوح بين سرطانات بشرية إلى أورام اصطناعية مولدة داخل حيوانات المختبر، إلى جانب أن بعض سلالات الخلايا البشرية جرت زراعتها بأخذ أجزاء صغيرة من سرطان استؤصل جراحيًّا ووضعها في مُستنبَت خلوي في المختبر. وهذه العملية جذابة من الناحية النظرية؛ إذ يمكنك بواسطتها اختبار عقارك على سرطان «حقيقي».

هناك العديد من هذه السلالات الخلوية، لعل أشهرها السلالة الخلوية «هيلا». نمت هذه السلالة من جزء صغير من سرطان عنق رحم مستأصل من امرأة تُدعَى «هنريتا لاكس» (التي يشار إليها في بعض الأحيان باسم هيلين لين أو هيلين لارسون في محاولة مبكرة للمحافظة على خصوصيتها)، وتُستخدَم هذه الخلايا على نطاق واسع للغاية في مختبرات في جميع أنحاء العالم. وجدير بالذكر أن هنريتا وأسرتها لم يوافقوا أو يصرحوا بهذه العملية؛ ما نتج عنه إقامة دعوى قضائية شهيرة في كاليفورنيا عام ١٩٩٠ حُكِم فيها باعتبار هذه العملية — في الولايات المتحدة — قانونية، لكن الموقف مختلف في المملكة المتحدة وغيرها من البلدان؛ فموافقة المريض المستنيرة على أخذ أنسجة منه صارت الآن أمرًا تفرضه التشريعات. ووفق الحسابات، زُرِع عدد هائل من خلايا «هيلا» حتى فاق عددها عدة أضعاف عدد الخلايا «الطبيعية» التي أنتجها جسم لاكس طيلة حياتها، منحها هذا شكلًا غريبًا من الخلود. لكن المشكلة المتعلقة بالسلالات الخلوية هي أن معظم محاولات زراعة خلايا أورام من مرضى لا تنجح؛ ومن ثم، فإن السلالات الخلوية التي لدينا قد لا تكون معبرة بدقة عن السرطان النمطي مثلما عبرت خلايا «هيلا» عن شخص، وهو «هنريتا لاكس». ومع ذلك، وبالرغم من هذا العيب، فإن سلالات خلايا السرطان البشرية لا تزال تشكل مكونًا رئيسيًّا في أبحاث السرطان واختبارات العقاقير.

ويؤخذ الشكل الثاني من السلالات الخلوية المستخدمة في الأبحاث من الأورام التي تصيب الحيوانات، وهي في الغالب من الفئران، وكثير من هذه الأورام يخضع للهندسة الوراثية، ومن الأمثلة الجيدة على ذلك سلالة خلوية مُعدَّلة وراثيًّا تُستخدَم في أبحاث سرطان البروستاتا. لا تصاب الفئران بسرطان البروستاتا مثلما يصاب البشر به، غير أنه من الممكن تحديد الجينات التي تظهر في بروستاتا الفئران واستخدام المناطق المحفزة (انظر الفصل الثاني) لهذه الجينات للحث على إنتاج بروتينات تسبب السرطان، وفي حالة الفئران، يُستخدَم جين له اسم غريب هو «لارج-تي» مأخوذ من فيروس مسبب للسرطان اسمه «إس في ٤٠». وجدير بالذكر أنه مع أن العديد من الجينات أسماؤها مؤلفة من سلاسل من حروف وأرقام يصعب تذكرها (هناك ٢١ ألف جين بشري، وهو عدد هائل لتسميته)، فإن هناك مجموعة فرعية لها أسماء تتراوح بين الغريب (لارج-تي) إلى الأغرب (هيدجهوج: القنفذ، ونوتشليس: عديم الثلم)، وصولًا إلى الأسماء الفكاهية؛ فزوج من الجينات التي تدخل في إشارات الخلايا اسمهما «ماد» و«ماكس»!

قبل أن يصبح في الإمكان تقديم الدواء للمرضى من البشر، لا بد من مروره بمرحلة أخرى من الاختبار قبل السريري، ألا وهي اختبار السُّمِّية؛ فمع أن النماذج الحيوانية ومزارع الخلايا تقدم مؤشرات قيمة بشأن فعالية عقار ما مع البشر، فإنها في الوقت نفسه لا توضح ما إذا كان آمنًا أم لا. ونحن في حاجة أيضًا إلى معرفة هل من الممكن أن نصل إلى مستويات عالية بما فيه الكفاية من العقار في أجسام المرضى ليكون له تأثير فعلي على السرطان، والطريقة المعتادة للكشف عن ذلك هي أن نقدم جرعات دوائية متزايدة لمجموعات من الحيوانات إلى أن نبدأ في مشاهدة الحيوانات تموت نتيجة لآثار هذه الأدوية الجانبية. وهناك عدد من الإجراءات القياسية الأكثر بشاعة — مثل جرعة الدواء التي تقتل نسبة من الحيوانات الخاضعة للاختبار — يصطلح على تسميتها اختبار الجرعة القاتلة. وتُستخدَم على نطاق واسع تدابير مثل «الجرعة القاتلة ٥٠» (أي الجرعة التي تقتل ٥٠٪ من الحيوانات) و«الجرعة القاتلة ١٠» (نسبة الوفاة ١٠٪)، وتثير كثيرًا من الجدل من الجماعات المناهضة لتشريح الحيوانات الحية، ولا أقصد من هذا النقاش بحث أخلاقيات إجراء التجارب على الحيوانات في حد ذاتها؛ فهو أمر في رأيي متروك لك لتقرر صحته أو خطأه؛ فإذا كنت ممن ينتمون للفئة الأخيرة، فلن يثنيك عن رأيك شيء مهما حاولنا. وأنا أؤمن بشدة بأنه يجدر دراسة الأساس العلمي للاختبارات على الحيوانات لمحاولة التقليل قدر المستطاع من معاناة لا لزوم لها. وهناك العديد من المشاكل شديدة الوضوح في اختبارات الجرعة القاتلة ٥٠؛ على سبيل المثال: تتباين هذه الجرعة تباينًا كبيرًا من نوع لآخر فيما يتعلق بمركب معين، ومن ثم فهي لا تزال تعرض الأفراد من البشر للمخاطر. ومع ذلك، فإن المركبات التي يتبين أنها شديدة السمية في اختبارات الجرعة القاتلة ٥٠ عند مستويات أقل بكثير من المستويات العلاجية الضرورية من المستبعد أن تكون آمنة أو جديرة بتجربتها على البشر. ومهما تكن جوانب الصواب والخطأ والقيود المتعلقة باختبار السُّمِّية قبل السريري، فإن السلطات التنظيمية تشترط في الوقت الراهن إجراء الاختبارات على نوعين على الأقل من الحيوانات — أحدهما يجب أن يكون من غير القوارض كالكلاب مثلًا — قبل السماح ببدء إجراء أي اختبارات للعقار على البشر.

(٢-٣) تجارب المرحلة الأولى

بعد إنتاج العقار التجريبي واستكمال مجموعة الاختبارات قبل السريرية له، تكون الخطوة التالية هي اختباره على البشر. ومن المنطقي تمامًا أن نطلق على هذا النوع من التجارب تجارب المرحلة الأولى. على مستوى عقاقير كثيرة، مثل حبوب علاج ضغط الدم، يُجرَى هذا الاختبار على متطوعين «أصحاء»، في مقابل أجر عادةً. وبوجه عام، يكون هؤلاء من الرجال الشباب اللائقين طبيًّا (وليس النساء خوفًا من إلحاق ضرر غير مقصود بأي أجنة في بطونهن). وفيما يتعلق بعقاقير السرطان، التي تكون عادةً شديدة السمية وغالبًا مسرطنة، من الواضح أن هذا ليس هو السبيل الملائم، وتُجرَى عادةً تجارب المرحلة الأولى على مرضى استنفدوا بالفعل خيارات العلاج التقليدية. وتتمثل الصيغة التقليدية لتجارب المرحلة الأولى في معالجة ثلاثة مرضى في البداية بجرعة منخفضة يُتوخى فيها الحذر، ثم ملاحظة النتائج؛ وإذا لم يحدث تسمم غير مقبول، يُخضَع ثلاثة مرضى آخرون للعلاج بجرعة أعلى، وهكذا. ومن الواضح أنه فيما يتعلق بمعظم العقاقير، يتوصل الباحثون في النهاية إلى مستوى من الجرعة تحدث عنده آثار جانبية غير مقبولة (فيما يُطلَق عليه «السمية المحددة للجرعة»). وإذا عانى أحد المرضى السمية المحددة للجرعة، يُعالَج مرضى آخرون بنفس مستوى الجرعة. وإذا عانى اثنان أو أكثر من بين ستة مرضى السمية المحددة للجرعة، فإننا نصل بذلك إلى «أقصى جرعة يمكن تحملها» للعقار، وتنتهي التجارب بذلك، ويُستخدَم مستوى الجرعة الأقل من أقصى جرعة يمكن تحملها في الدراسات التالية.

تتحلى تجربة المرحلة الأولى التقليدية بميزة البساطة، غير أنه من الواضح أن لها عيوبًا أيضًا؛ أولها: أن المرضى المختلفين يتباينون من ناحية حساسية كل منهم للآثار الجانبية المحتملة المحددة للجرعة؛ فإذا تضمنت التجربة عددًا كبيرًا من المرضى المعرضين للمعاناة من الآثار الجانبية، فإن أقصى جرعة مُقدرَة يمكن تحملها ستكون منخفضة للغاية، والعكس صحيح. ثانيًا: لا يُشترَط استخدام جميع العقاقير بأقصى جرعة يمكن تحملها؛ على سبيل المثال: العقار الذي يوقف عمل مستقبل الهرمون يجب عدم منحه للمرضى إلا بكمية تكفي لإيقاف عمل المستقبل المستهدف. وأي مقدار إضافي من العقار يفوق هذا المستوى لا يعني سوى إضافة مزيد من السمية دون جني أي منفعة؛ إذًا في حالة إجراء تجارب على عقاقير من هذا النوع، من المهم تحديد نقطة النهاية اللازمة لتفادي تعريض المشاركين في التجربة للآثار غير الضرورية للعقار.

تتعلق المشكلة الرئيسية في تجارب المرحلة الأولى باحتياجات المريض؛ ففي الغالب تُجرَى هذه الدراسات على مرضى استنفدوا جميع الخيارات العلاجية التقليدية، ومن الواضح أنهم بلغوا مرحلة اليأس من وجود أي علاجات ناجعة أخرى. وتجربة المرحلة الأولى بطبيعتها تقدم في الغالب عقارًا بمقدار يقل عن النطاق العلاجي الملائم، ومن ثم تكون الفرصة ضئيلة لتحقيق منفعة منه. وعلاوة على ذلك، فإن عددًا لا يقل عن مريضين من آخر ستة مرضى ستجرى عليهم الدراسة سوف يتلقون جرعة عالية جدًّا، ويتعرضون من ثم لمستوى عالٍ من الآثار الجانبية. وأخيرًا؛ فإن معظم العقاقير التي تدخل المرحلة الأولى من التجارب سيتبين في حقيقة الأمر أنها ذات قيمة علاجية ضئيلة نتيجة لظهور مشاكل لم تكن متوقعة تعوق تقديم جرعة كافية من العقار للمريض، أو لافتقار العقار للفعالية تجاه أنواع السرطان المستهدفة. إذًا على مستوى أغلب المرضى، يحتاج دخول تجارب المرحلة الأولى إلى أن ينظر إليه باعتباره عملًا إيثاريًّا، ويخوض الكثير من المرضى هذه التجارب بالفعل ولسان حالهم يقول عبارات من قبيل: «حسنًا، إذا كان هذا سيفيد أناسًا من بعدي، فهو يستحق العناء.» ومع ذلك، فإن على لجان الأخلاقيات والأطباء أن يحرصوا على وقاية المرضى سريعي التأثر واليائسين من أي ضرر يمكن أن يلحق بهم جراء هذه التجارب.

(٢-٤) المرحلة الثانية

إذا أبلى مركب ما بلاءً حسنًا في المرحلة الأولى، أو بعبارة أخرى، كانت آثاره الجانبية مقبولة ويمكن معالجتها، مع ظهور دليل ما على وجود تأثير إيجابي على السرطان، فسيلي ذلك تجربة المرحلة الثانية، والهدف من دراسات المرحلة الثانية هو بحث مسألة فعالية الدواء بمزيد من التفصيل. فيُختبَر العقار بالجرعة المثالية له التي حُدِّدت في المرحلة الأولى لدى مجموعة من المرضى الذين أوضح تقييمهم أنه من المحتمل أن يستفيدوا من العقار. ومن الواضح أن هذا يختلف عن المرحلة الأولى؛ فخطر تقديم جرعة أقل أو أعلى من اللازم يتضاءل كثيرًا، إلا أنه يظل موجودًا؛ نتيجة للعيوب التي تتصف بها آليات تحديد الجرعات في المرحلة الأولى التي شرحناها فيما سبق. علاوة على ذلك، نظرًا لاختيار المرضى على أساس المنفعة المحتملة، يكون معدل الخطر/الفائدة للمشاركين أفضل كثيرًا. وعادةً، يدخل عدد يصل إلى ٤٠ أو ٥٠ مريضًا تجارب المرحلة الثانية، وتكون نقاط النهاية هي الفعالية — وبالطبع الأمان — في نطاق أكثر تحديدًا من عدد المرضى، الذي يكون عادةً أكثر لياقة صحيًّا.

تمثل النقطة الأخيرة الموضحة فيما سبق مشكلة خاصة بأمراض بعينها مثل سرطان البروستاتا الذي يؤثر على العظام في الأساس. من ثم، ومع أن الاستجابة للعلاج تظل اختبارًا مهمًّا لنشاط العقار، فثمة مجموعة ثانية من الإجراءات المبنية على طول الفترة التي يستغرقها المريض لتبدأ حالته تسوء — ويُطلَق عليها «الوقت المُستغرَق للاستفحال» — بدأ استخدامها في الازدياد. وبرهنت هذه الإجراءات على أهميتها تحديدًا مع العلاجات الجديدة الجزيئية الموجهة في أمراض مثل سرطان الكلى. ففي هذا المرض، كثيرًا ما تنكمش الأورام الكبيرة ولكن بنسبة أقل من معايير «تقييم الاستجابة في الأورام الصماء» المعهودة. وعند استعراض الفحوصات التي أجريت على هؤلاء المرضى، اتضح أن مظهر الأورام قد تغير؛ إذ بدا مركز الورم أقل «نشاطًا» من ذي قبل، وتأكد ذلك عند فحص الأورام بعد استئصالها؛ فعُثِر على نسيج ميت في مركزها. وبالتوازي مع هذا، تحسنت في الغالب الأعراض المرتبطة بالورم. يصير إذًا المرض طويل المدى «المستقر» عند هؤلاء المرضى نتيجة تستحق بشدة السعي إليها؛ لذا يُستخدَم كثيرًا تحسن الفترة التي يستغرقها المرض ليستفحل كوسيلة لتقييم نشاط مركب ما. وأخيرًا، بالطبع، يمكن تقييم المركبات من ناحية تأثيرها على إجمالي فترات البقاء على قيد الحياة، وهذا الأسلوب لا يُستخدَم كثيرًا في المرحلة الثانية باعتباره النتيجة الرئيسية المرجوة، وذلك لأسباب متنوعة؛ أهمها الوقت. فالهدف في هذه التجارب هو أن نعرف في أسرع وقت ممكن المركبات التي سننتقل بها إلى المرحلة الثالثة المتمثلة في تجارب الحصول على التراخيص.

(٢-٥) تجارب المرحلة الثالثة

إذا أظهر مركب ما نشاطًا مشجعًا في المرحلة الثانية — بالإضافة إلى نسبة مقبولة من السمية — فإنه ينتقل بعد ذلك إلى المرحلة الثالثة من التجارب التي يُقارَن فيها المركب بالمعيار الحالي للرعاية. وعندما يكون المركب عقارًا حديثًا، فيتضمن هذا بوجه عام مناقشة الشركة المنتجة له للتجربة مع السلطات المنظمة لهذا الشأن، مثل الوكالة التنظيمية للأدوية والرعاية الصحية بالمملكة المتحدة، والوكالة الأوروبية للأدوية، وهيئة الغذاء والدواء الأمريكية. ويكون لهذه الجهات رأي فيما يتعلق بالعلاج المُقارِن، وأيضًا النتيجة المطلوبة ليُمنَح العقار الترخيص. وقد يكون العلاج المُقارِن عقارًا أو مجموعة من العقاقير موجودة بالفعل، أو ربما يكون ما يمكن تسميته «أفضل رعاية داعمة». وهذا الخيار الأخير يُتبَع عندما لا يوجد علاج قياسي واضح تمامًا؛ فيتلقى المرضى أي علاجات مخففة للأعراض يراها الطبيب ملائمة.

إن السمة المميزة لتجارب المرحلة الثالثة هي أن المرضى يُوَزَّعون عشوائيًّا على الخيارات العلاجية، وهذا يضمن التوزيع المتساوي للمرضى على مختلف أفرع التجربة، ويقلل قدر المستطاع من خطر الاختلافات في النتائج بسبب تركيز أعداد من المرضى يُتنبَّأ لهم بتحسن حالتهم أو سوئها في أحد أفرع التجربة دون الأخرى. ومع أن لهذا التصميم منطقًا علميًّا جيدًا، ويعد الوسيلة المثلى للتقييم، فهو — كما هو الحال دومًا — لا يخلو من العيوب.

يتمثل أول هذه العيوب وأوضحها في أنه عندما يكون الفرع المرجعي بالتجربة «أفضل رعاية داعمة»، أو ما هو أسوأ — عقار وهمي — يُظهِر المرضى نفورًا غير مفهوم. ومن الواضح أن الأمر يحتاج إلى شرح ودعم متأنٍّ، وبخاصة لإيضاح مسألة أنه إذا لم يوجد بديل آخر مُبرهَن على فعاليته، فإن العلاج خارج التجربة لن يكون مختلفًا عن الفرع المرجعي. لكن في الغالب، لا تقارن تجارب المرحلة الثالثة بين العقار الجديد وعقار وهمي، وإنما تقارنه بالعلاج الراهن المُتعارَف عليه. وهذا بوجه عام أيسر كثيرًا في مناقشته في مجال الطب السريري، حيث يتلقى الجميع العلاج، وربما يكون العقار الجديد أقل جودة من القديم، وهو الأمر الذي لا نعلمه إلا بعد إجراء التجربة. وإن كان العلاج المرجعي عقارًا وهميًّا، فهذا ليس معناه بأي حال أن العقار الجديد سيكون من المؤكد هو الأفضل؛ فثمة أمثلة كثيرة على تجارب لم يكن فيها العقار الخاضع للتجربة أفضل من العقار الوهمي بأي شكل من الأشكال، بل كان في بعض الأحيان أسوأ؛ إذ جمع بين السمية وعدم الفعالية.

ثانيًا: إن معظم العقاقير الجديدة لا تكون أفضل من العقاقير القديمة إلا بقدر طفيف، ومن ثم فإن الفروق المحتملة بين فرعي التجربة تكون ضئيلة، ومن أجل اكتشاف هذه الفروق الطفيفة، يكون من الضروري استخدام عينات كبيرة الحجم من أجل ضمان الثقة الإحصائية في النتائج. والإحصاء علم يتعرض كثيرًا للسخرية والتشهير وسوء الفهم؛ لهذا من المفيد توضيح السبب الذي يجعل من الضروري استخدام عينة كبيرة الحجم، لنفرض مثلًا أننا نرغب في تقييم ما إذا كانت عملة ما مُستخدَمة في إجراء قرعة متوازنة أم أنها منحازة نحو أحد وجهيها. إذا ألقينا العملة مرة واحدة، فإننا نحصل إما على «صورة» أو «كتابة» (متجاهلين احتمال أن تقف العملة على حافتها!)، وإذا ألقينا بالعملة مرة أخرى وسقطت على نفس الوجه، فإن النسبة بذلك تكون (مثلًا) ١٠٠٪ للكتابة، و٠٪ للصورة. ومع ذلك، فلن يقول أحد إن هذه العملة منحازة في ظل هذا الحجم من العينة. لنفترض الآن أننا واصلنا تجربتنا وقذفنا بالعملة لإجراء القرعة عشر مرات متتالية — فجاءت النتيجة ٦ مرات كتابة و٤ مرات صورة، فهل نكون واثقين عندئذ من أن العملة منحازة؟ ربما لا. ولكن إذا أجرينا القرعة ١٠٠ مرة، فجاءت النتيجة ٦٠ مرة كتابة و٤٠ مرة صورة، أو ألف مرة، فجاءت النتيجة ٦٠٠ مرة كتابة و٤٠٠ مرة صورة، حينئذٍ، تتزايد ثقتنا في أن العملة منحازة. لكن العكس أكثر صعوبة: إذا جاءت النتيجة مثلًا ٥٠١ مقابل ٤٩٩، فهل يمكننا القول إن العملة منحازة؟ مرة أخرى نقول: ربما لا، ولكن ماذا لو جاءت النتيجة ٥١٠ مقابل ٤٩٠؟ أو ٥٢٠ مقابل ٤٨٠؟ فما مقدار التماثل بين الرقمين الذي يشير إلى أن الفارق جاء على الأرجح بالصدفة وليس نتيجة لعملة منحازة؟ الفارق الكبير نفسه — مثل ٦٠٠ مقابل ٤٠٠ — من الممكن أن يحدث بالصدفة باستخدام عملة غير منحازة، غير أن هذا الاحتمال مُستبعَد للغاية. إذًا؛ تمثل خطة الإحصائيات المُعدَّة لتجربة ما عنصرًا رئيسيًّا، وهي التي تحدد عدد المرضى الذين يتطلبهم الأمر من أجل الكشف على نحو موثوق فيه عن أقل فارق يمكن اعتباره مهمًّا من الناحية السريرية قبل بدء التجربة. وفي حالة الاختبار التجريبي لعقار جديد لعلاج سرطان في مرحلته المتقدمة، يكون المعيار هو التحسين المتوسط لفترة البقاء على قيد الحياة التي لا تقل عن ثلاثة شهور. وكما هو الحال مع القرعة باستخدام العملة، من الممكن أن يأتي هذا بالصدفة. لذا، على إخصائي الإحصاء بالتجربة أن يحسب عدد المرضى اللازم لبيان (أو استبعاد) هذا الفارق على نحو موثوق فيه؛ يُعرَف هذا عادةً (وهو تعريف جزافي إلى حد بعيد) بأنه نتيجة تصادفية تظهر بمعدل أقل من مرة واحدة كل عشرين مرة.

في أغلب التجارب الحديثة، توجد لجنة (تسمى عادةً اللجنة المستقلة لمراقبة البيانات، أو لجنة مراقبة الأمان والبيانات) يكون الهدف منها هو المراقبة المستقلة للنتائج أثناء ظهورها. وتتشكل هذه اللجنة في المقام الأول لحماية المرضى، ففي حال وجود مشكلات غير متوقعة تتعلق بالسمية — على سبيل المثال — قد تُوقَف التجربة مبكرًا. وفي مرحلة لاحقة من التجربة، يمكن للجنة المستقلة لمراقبة البيانات أن توقف الدراسة إذا تحققت نقاط النهاية المحددة سلفًا مبكرًا.

يسمح هذا بنشر البيانات مبكرًا، فضلًا عن تمكين المرضى الآخرين من الحصول على العقار في وقت مبكر. وعلى العكس، يمكن للجنة المستقلة لمراقبة البيانات أيضًا أن تقرر أن التجربة لا يمكن لها أبدًا أن توضح فروقًا كبيرة، وتوقف التجربة مبكرًا على أساس عدم جدواها.

نقاط النهاية في التجارب مثيرة للجدل؛ فالتجارب باهظة التكاليف، وتزيد غالبًا تكلفة التجربة الواحدة عن ١٠٠ مليون دولار. ومن ثم؛ فإن شركات الأدوية تريدها صغيرة وسريعة قدر الإمكان. وعلى النقيض من ذلك، يرغب منظمو هذه التجارب في الحصول على نتائج تتصف بأعظم مصداقية ممكنة؛ ومن ثم يشترطون فترات متابعة أطول أو أحجام عينات أكبر، والمجتمع بوجه عام يقع بين هذا وذاك؛ فجميعنا نرغب في أدوية أفضل، وإذا أصبنا بالسرطان، فإننا نريدها الآن، وبالقدر نفسه، نريدها أدوية آمنة. أيضًا، كلما كانت التجربة أكبر واستغرقت مدة أطول، زاد حجم ما ستتقاضاه شركة الأدوية مقابل العقار لتستعيد ما تكبدته من نفقات التطوير المرتفعة، انظر الفصل الخامس للاطلاع على مناقشة أكثر تفصيلًا لهذه المسألة. ومع ازدياد ميزانيات الصحة، تتزايد أيضًا الضغوط للحد من ارتفاع تكاليف العقاقير؛ ما يوفر العقاقير الجديدة التي تتزايد صعوبة الحصول عليها لدى مرضى السرطان في البلدان الأكثر فقرًا. وكمَخرج من هذه الضغوط المتضاربة، يتزايد سعي الباحثين يومًا بعد يوم للوصول إلى ما يسمى بنقاط النهاية «البديلة». والهدف هنا هو انتقاء نقطة نهاية مبكرة تتنبأ بدقة بالنتيجة النهائية للتجربة. ويعد معدل الاستجابة في تجارب المرحلة الثانية مثالًا لنقطة النهاية البديلة المستخدمة في انتقاء عقار لدراسة المرحلة الثالثة. والمشكلة هي أن الارتباط بين معدل الاستجابة ونوع نقاط النهاية الذي يشترطه المنظمون — مثل تحسن فترة البقاء على قيد الحياة — لا يكفي للسماح بمعدل استجابة مرتفع في المرحلة الثانية ليؤدي مباشرةً إلى الحصول على ترخيص، وينطبق الأمر ذاته بوجه عام على المقارنات بين معدلات الاستجابة في التجارب العشوائية.

للابتعاد عن الاستعانة بالمقارنات القائمة على طول فترة البقاء على قيد الحياة — التي من الواضح أنها تستغرق وقتًا طويلًا — ينبغي على الباحثين توضيح أن مقياسًا مبكرًا قليلًا يمكنه التنبؤ على نحو موثوق فيه بالنتيجة النهائية. ومن الأمثلة على هذه المقاييس «الوقت المُستغرَق للاستفحال» الذي ذكرناه من قبل. وهو الوقت الذي يستغرقه الورم حتى ينمو أو ينتشر بمقادير محددة سلفًا. ويُستخدَم عادةً كنقطة نهاية مسجلة للتجربة في سرطان الثدي في مرحلته المبكرة. وفي بعض الظروف المرضية — على سبيل المثال — اختبار المستضد البروستاتي النوعي في حالة سرطان البروستاتا، تكون الدلالة المرجحة للإصابة بالمرض غير جديرة بالثقة، وتظل العقاقير المستخدمة في علاج سرطان البروستاتا مكبلة بحاجتها إلى إظهار تحسن في طول فترة البقاء على قيد الحياة حتى تحصل على ترخيص. وفي سرطان البروستاتا، تعمل الدراسات حاليًّا على تقييم أسلوب جديد للاستجابة يحسب عدد خلايا الورم التي يحملها مجرى الدم، وتكون هذه الخلايا موجودة عادةً بأعداد ضئيلة؛ إذ يبلغ المستوى الرئيسي الأقصى في هذا الشأن نحو ٥ في كل ٧٫٥ ملليلتر من الدم، وهو عدد بالغ الصغر وأشبه بالبحث عن إبرة في كوم من القش مكون من ملايين من خلايا الدم. وإذا ثبتت صلاحية هذا الاختبار، فسيمكنه أن يعجل على نحو كبير من خطى تطوير عقاقير السرطان لأمراض كسرطان البروستاتا المتعثرة تجاربه حاليًّا بسبب نقاط النهاية المتمثلة في طول فترة البقاء على قيد الحياة بوجه عام. ولما كانت التجارب الأقصر مدى أقل تكلفة، ففي استطاعتها أيضًا أن تخفض سعر العقار عند حصوله على الترخيص.